Тератогенез противоэпилептических препаратов: обзор литературы и собственные наблюдения

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина
Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Проблемная комиссия «Эпилепсия. Пароксизмальные состояния» РАМН и Министерства здравоохранения Российской Федерации
Российская Противоэпилептическая Лига
ЭПИЛЕПСИЯ
и пароксизмальные
состояния
Научные обзоры
ТЕРАТОГЕНЕЗ ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А.
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ
i —
о ^
Резюме: статья посвящена проблеме тератогенного влияния противоэпилептических препаратов. Освещены современные подходы к уточнению причин развития врожденных пороков у детей, матери которых принимали во время беременности препараты вальпроевой кислоты. Представлены клинические наблюдения авторов для обсуждения.
Ключевые слова: эпилепсия, фолиевая кислота, противоэпилептические препараты, тератогенез, врожденные пороки развития, клинический случай, обсуждение.
Введение
Одна из первых публикаций о взаимосвязи между уровнем фолиевой кислоты в крови пациентов, больных эпилепсией, и приемом противоэпилептических препаратов (ПЭП) датируется 1969 г., когда O. Nygaard Jensen и O. Vendelin Olesen [37] высказали гипотезу о том, что наличие нарушений обмена фолиевой кислоты до начала противоэпилептической терапии является причиной развития слабоумия, шизофрено-подобного психоза и мегалобластной анемии у больных эпилепсией. К настоящему времени не вызывает сомнений то, что фолиевая кислота необходима для нормального неврологического функционирования и развития плода у женщин, страдающих эпилепсией, поскольку различные классы ПЭП нарушают абсорбцию и метаболизм фолиевой кислоты.
По данным проспективного моноцентрового исследования, проведенного в Швейцарии в 2011 г., с включением 2730 больных, получавших ПЭП, 170 больных эпилепсией, не получавших ПЭП, и 200 здоровых добровольцев, показало, что карбамазепин, габапентин, окскарбазепин, фенитоин, примидон и вальпроаты приводили к наибольшему снижению уровня фолиевой кислоты в плазме крови. Фенобарбитал, прегабалин, примидон и топирамат приводили к наибольшему снижению цианокобаламина
(витамина В12), а комбинированное снижение уровня фолиевой кислоты и цианокобаламина приводило к наиболее высокому уровню гомоцистеина в плазме крови [31].
Проспективное моноцентровое исследование, проведенное в Италии в 2004 г., с включением 123 пациентов с эпилепсией в возрасте от 2 до 18 лет, с длительностью наблюдения 3 мес. на фоне приема ПЭП «старого» и «нового» поколения, как в моно-, так и политерапии, показало, что политерапия двумя и более ПЭП и длительность противоэпилептической терапии статистически значимо коррелировали со снижением уровня фолиевой кислоты в плазме крови [23]. Проспективное моноцентровое исследование, проведенное в Турции в 2008 г., с включением 93 детей с идиопатической эпилепсией, получающих карбамазепин или вальпроаты (ВК) в качестве монотерапии, и 63 здоровых ребенка, показало, что среднее значение фолиевой кислоты в группе детей больных эпилепсией было статистически значимо ниже, чем у детей в контрольной группе [49].
Проспективное моноцентровое исследование, проведенное в Италии в 2007—2008 гг., включившее больных эпилепсией детей в возрасте от 2 до 16 лет, получавших ПЭП в монотерапии (35 человек) или политерапии (43 человека) более 6 мес., и 63 здоровых ребенка, показало, что среднее значение фолиевой кислоты в группе детей, больных эпилепсией, было статистически значимо ниже, чем у детей в контрольной группе. Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма С677Т гена метилентетрагидро-фолатредуктазы (МТНРП) показало гомозиготное носительство мутантного полиморфного аллельного варианта Т/Т в 46%, носительство гетерозиготного мутантного полиморфного аллельного варианта С/Т в 35%, а гомозиготное носительство «дикого» (нормального) полиморфного аллельного варианта С/С — лишь в 17,8% случаев [19].
Весьма интересны экспериментальные и клинические работы, демонстрирующие потенциальный про-
а §
о —
5 =
*? & quot-"-
к? Т U ^
3 S ?
i of
3 л & lt-э
• 5 —
Е че & lt-Л
I S V
° J о-
I О? J
в (ч с
5 ® И
OU & lt-L
U
8 в Z 5″?
и 2 ¦
а с V '- = =
V о
1 S JS '-? я
п& quot- Е
a& quot- u
о ® и
U-
я S, а •? u 8 !" Uli
S ° i !: e
i i 1 * 0 я
г s 8
5 s =
i s 5 II
o? =
i J
X O (!)
a o n Si i и «
s g o
5 О. Ё & quot-о л i». «
Тел. (3912) 221−00−46 mart2802@yandex. ru 61
и пароксизмальные состояния
конвульсантный эффект гомоцистеина, уровень которого повышен при первичной и вторичной гипофола-темии [18,31,43]. Следует отметить, что проконвуль-сантная активность гомоцистеина впервые показана 1985 г. на примере гомозиготных носителей генов фо-латного цикла с индукцией развития эпилептических припадков [36]. Позже было показано, что систематическое введение гомоцистеина лабораторным мышам индуцировало эпилептические припадки [33,34]. В настоящее время принято считать, что у больных эпилепсией даже умеренное повышение уровня гомоци-стеина (15−20 мкмоль/л) на фоне гипофолатемии может индуцировать развитие эпилептических припадков. Механизмы проконвульсантного эффекта гомоцистеина продолжают изучаться. Высказано две гипотезы проконвульсантного эффекта гомоцистеина.
Первая гипотеза: 1_-изомер гомоцистеина и продукты его окисления, гомоцистеиновая кислота являются агонистами возбуждающих глутаматных рецепторов ШОД-типа [32,41] и метаботропных глу-таматных рецепторов [42]. Вторая гипотеза: гомоци-стеин может повышать выброс аденозина и снижать судорожный порог, поэтому гомоцистеинемия повышает частоту эпилептических припадков на фоне приема ПЭП на фоне исходной (генетически детерминированной) гипергомоцистеинемии [35].
Кроме того, важна роль гипергомоцистеинемии в тромботических осложнениях во время вынашивания беременности, включающих тромбозы сосудов плаценты с развитием фетоплацентарной недостаточности, что, в свою очередь, является дополнительным фактором риска внутриутробной гипоксии плода и врожденных пороков развития (ВПР).
Тератогенез: фолиевая кислота и/или антиконвульсанты?
В последние годы уделяется повышенное внимание проблеме эпилепсии у женщин фертильного возраста в связи с увеличением числа беременностей
и родов [2]. Ежегодно около 0,3−0,4% новорожденных из всего количества детей рождаются от матерей, больных эпилепсией [39,48]. Лечение эпилепсии во время беременности требует соблюдения баланса между риском для плода и матери.
Риск развития ВПР у детей, рожденных от матерей, получавших ПЭП во время вынашивания беременности, в 2−3 раза выше по сравнению с таковым в общей популяции [1,46]. Эта разница связана с тератогенным потенциалом ПЭП. Показано, что эм-бриотоксическим действием обладают эпоксид-метаболиты ПЭП: свободные радикалы эпоксидов связываются с нуклеиновыми кислотами и протеинами. Негативно влияя на синтез дезоксирибонуклеи-новой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, они нарушают механизмы транскрипции, трансляции, деления и миграции клеток плода [20]. Низкий уровень эпоксид-гидролазы и ферментов, разрушающих свободные радикалы, также является потенциально тератогенным [38]. Политерапия несколькими ПЭП ассоциирована с более высоким риском ВПР в сравнении с монотерапией [46]. Риск тератогенеза для препаратов вальпроевой кислоты (ВК) достигает 5,6−10,4% и является дозозависимым. Риск ВПР клинически значим при приеме препаратов ВК в суточной дозе свыше 700 мг и возрастает до 24% при повышении дозы свыше 1500 мг/сут. (см. табл. 1) [47]. Снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови беременной на фоне приема ПЭП также является предиктором высокого риска развития ВПР у плода. В целом, дефицит фолатов может быть связан с наследственными нарушениями обмена фолие-вой кислоты, алиментарными факторами (низкобелковая диета), нарушениями абсорбции и метаболизма фолиевой кислоты на фоне приема ПЭП или сопутствующими заболеваниями ((хроническая почечная недостаточность, анемия, карцинома молочной железы, яичников и поджелудочной железы, гипотиреоз, псориаз и др.).
ПЭП, мг/сут. Количество пациентов Врожденные пороки развития, выявленные в возрасте до 1 года, абс. число (%, 95% ДИ)
Карбамазепин
& lt-400 148 5 (3. 4, 1. 11 — 7. 71)
& gt-400 to & lt-1000 1047 56 (5. 3, 4. 07 — 6. 89)
& gt-1000 207 18 (8. 7, 5. 24 — 13. 39)
Ламотриджин
& lt-300 836 17 (2. 0, 1. 19 — 3. 24)
& gt-300 444 20 (4. 5, 2. 77 — 6. 87)
Фенобарбитал
& lt-150 166 9 (5. 4, 2. 51 — 10. 04)
& gt-150 51 7 (13. 7, 5. 70 — 26. 26)
Вальпроаты
& lt-700 431 24 (5. 6, 3. 60 — 8. 17)
& gt-700 to & lt-1500 480 50 (10. 4, 7. 83 — 13. 50)
& gt-1500 99 24 (24. 2, 16. 19 — 33. 89)
i —
о ^
& amp- I и —
5 =
*? & quot-"-
к? Т U ^ 3 S ?
* 5 Э
о = = v 2 —
3 т =
а. U о
0 ff —
Е ЧЕ & lt-л
1 s V ° J о-t ез
в (ч с
5 ® 1
Ef» ой а
5.2 ?
0? V
П г
г f 8 в 2 5″?
и 2 ¦
а с V
¦= Е 3
V о
1 S. 2
• A ?
2 й? Е
I& quot- U
о и
U-
я S, а •? u s !"
и о 5
a?
о & gt-. л
i
!: ?
i i 1
* 0 я
г s 8 15 i =
• г г
M 1 0 =
i ^ J
X O (!) a o n
S 5 J=
i U O
s ?® O
5 at S о л i". «
Таблица 1. Врожденные пороки развития при приеме различных доз противоэпилептических препаратов [47].

з-
ё
О п& gt- м о St и В XI
н и О
ы
S J3
н В
> е-
в
т-
cd «В
= =
щ
г
О) ^
ГС
ь
ш
гч
Е
т
X
н *
I I т
X, а я
ь
П& gt-
I
в
Не
> е-
о
3
•ё в
•ё
П& gt- =
н
о
Cd
ООО
к к к ~и ~и ~и |Э го го ООО CD CD CD
ГЧЭ CO ГЧЭ CO CO IV)
О о
x x s
Й I (t
_L, X J=i
CD -1 ^
о
CD
-1 -a S
О -Q. CD
т H
PJ i P)
X

о & quot-a
о о
го со
?1
w i О о-
К Б & quot-О X
о О CD s
5 3
о
& quot-О
о о к к
~U & quot-D
|Э ho
о о
CD CD
J=!
X ?
W CD
ь s
CD CD
r & amp-
E §
X 5
го CO
w w
-a H
s о
QJ & quot-O
X o-
-I «
о
го CD
7s
CD
CD X
w
о. к CD
SI
CD -,
о
Jz. л
s & quot-D ^ iu о о -1 и
0 -a
=¦ Й ?3
1 Ё О CD & quot-О X
f I
о CD
о О m & quot-О
01
со
о к ~и

о & lt-° Б
сп о
CD I
tl s
? *
^ CD
bi BI
i в S CD
CD
=1 X
W X tl
w
& quot-О
X
о
Sc
в W & quot-О
CD & quot-О W
IV)
о
& quot-О
IV)
о со
W
X
-8-CD & quot-О S
CD X
О W
01 о
о
о о
о 5
01
-о о
s о
О Bl
В) со ^ S
?2 го
3 *
ГО
о X СО о
5
X
о
со
-I
о -1 о
О W -С Bl
W CD
X
CD
о
& quot-О в
X
ГО CD
о
о о
О -I
о о
S s
в ь
CD W
tl
= 5
(c)
W & quot-О
f gv
а) ^ Oi ti
о о X о tl
& quot-О
о
о
JD IV)
о
& quot-О
о -1
о о
о
-
& quot- о ь о
m «W ^
W
1& quot- ?1 s CD «X
W CD
X
-. 2 СО CD в? =1 о
о
& quot-О -8-_ X CD Е -I CD
0 1
1 1 со W
I S
го g
& quot-О
,_, о
сп о
оо о
--J. сз
СЛ
о, 3
X
W
X
W
го
7s
о
o
ь -I
w W
tl
w j
CD
-I ь
-1
CD X
X s
л
о CD
-& lt- О
& quot-О
IV) о
о s& lt-
со со
J X
& quot-О W
w л
о
^ S
о о
ь о
о -1
? СГ
CD 5
X СП
X
^ S
Sc CD -1
X W
W о
X & quot-О о о ь со
3
о CD
о
о =1
S ГО
CD 7s
со
во
& quot-D
CD 0
О CD ^
IV) о О -& lt- со
Р5
о -1 tl
W

IV)
о со
со

о
СО CD CD & quot-О
О CD
IV) СП О О
о
& quot-О
& quot-О -I СГ & quot-О
CD W
?1 Z CD -t & quot-О
IV) СЛ
& quot-О
о
CD
О •
& quot-D.
IV)
о со
о
& quot-D
IV)
о
СП
о
& quot-О
IV)
CD в W
CD
о т-
а 01
X Ь
О CD S ^
W & quot-О СП О
§ I
s °
о -о & quot-О S
в Е
СП S
о
со
го
7s
CD & quot-О W
О CD СП

W
О о
& quot-D
IV)
го
5
От В
о
& quot-D
о
X -I & quot-О
о
& quot-О
о
СП X
m
& quot-О
CD
& quot-<- я
о о
-& lt- -& lt-
& quot-D ~~U
о
S я
о & quot-5 ti
11 IS
о О
в g
со CD
S х
tl & quot-О
CD -I
W
tl
CD
сз
CD
& quot-О
о
CD & quot-О
-I о
о в? в ti
S -I X S СП
CD & quot-О СП CD
о S
CD
-1
о
л X СГ О C3 о
X о
X
tl о
о СП
со w
W X
X о
_______
г s
о
^
о
ь
О СГ
-1 со
о
о СП
& quot-О W
CD X
tl
X CD
CD
-1 CD
& quot-О го
W 7s
^
CD СП
СП
-1
^ CD О S CD X
о СГ Е

X
W
q cd
о Р
а о
о
— Е
о t
СП Ш W
х =0 ~
пг, °
Го о g
7s со —
СП ^ ^
о о
Е ГО о
СП 7s ^
& quot-О ti ь
о ь о-
-I, а ^
CD J3 О
& quot-О
о
СП
о
tl W X
гг
W & quot-О
о
CD
ГО 5 X
В) — fj
3 3 ® о & quot-С Э
^ 2) П)
СП О -, V.
CD & gt->-
¦о -Г
О (О
со -1
-1 -Р^
о о
а о
CD со
о
СЛ & gt-
V
о
CD СО СЛ
со
tl
W CD
s ^
СП CD
и ь
-о О& quot-
S X
о о о
-I о
& quot-О & quot-О W CD -I X
X St
СП
о
5
W X
со о
-Р^
о
& quot-О
& quot-О
W о
& quot-О
о
со -Р^
о
IV)
о
V.
CD
о ^
IV) CD
ГО & quot-О
о
& quot-О в X
о
W & quot-О
о
5 §
и г
о
О -I
_& lt- СП
I О
w
X
о -I -I
-1 о
CD ^ X О и X
О --
U DJ
[NO С
2 i
со о
оо о
СП
о
а
X СП
tl & quot-О
Е
W
о -1 о
-I
& quot-О о _с
X
W о о
в
¦ё 5
CD
X О
О со
X Ш
о о
5 *
о -1
хз -1 о хз о -1 о о X & quot-О о
л
X СГ 01
X & quot-О
-1 -Р^
& quot-О tl сл
о о
со

CD & quot-О tl
о W
СП ^
ii о CD
S
CD
tl S1 CD & quot-О
ь CD X X & quot-О
СГ ^
X S CD -1 W J= CD X -1 CD S CD о & quot-О
w Е CD
сз tl
о о X
ь ь s
о X
со СП
W X & quot-О
-1 о w
о со
& quot-О о о
о -1 СП
СП СГ
1 X
со о в
X
о о
S П CD
¦а ° -|
W Л о
Го g —
7s ^ х
CD CD
W CD X
& quot-O
w
w
& quot-O
о
tl
о
-I
о о
& quot-O
о
СП X
& quot-О
о
Ь О
S х CD О
о
W & quot-О
го
7s
X
° I
о 5
CD О CD X
§ I
& quot-О -Р^ СЛ
о о
& quot-D
-Р^ СЛ
о
=1
X
W
О и
-& lt- X & quot-О -I IV) х О О ^ S со ^
JU CD
о
01 S
а х О Ja Ь & quot-О
CD 01
CD w
X ь
S -о
а о
CD
Id 2
? S J3 n о s s s О CO СП -с
в
CD
о
& quot-О в
CD -гг х
ш о
О О
о
X
W
ю
& quot-О
W
01
& quot-О
о
CD
го
7s
01 tl ¦-? 01
X
в W & quot-О
Е
CD CD
о
о ь
CD § s
СП CD
w
О со X ¦& lt-
& quot-О W X
о в о
& quot-О
в
X в, 5
о 5 сп
о -С CD
s 01 X
в. =, ^
О& quot- & quot-О =1
Я CD CD
01 CD
~1 tl
° ь го
& quot- I
=1 CD CD
-с S
го
7s X W
в о
X
СГ & quot-О
а CD
о X
Ь CD
CD тз
X
2 о
? g
л S -1
СП CD
о X
X
s о
о о
tl -1 о
CD со
01 а о
о
~~и —
IV) о
О О
со
* о
IV) ь
^ 5
CD 15:
-1 п
01 IV) 2
сз о 5
& quot-Юр
со о О & quot-й
X
CD
о
-| ^ Z
si®
i S g
О- н ®
с- сп тз
х ® S -1 X 01

О -I
СП CD
Ь -о
CD 01
аз 1 ^
Е
CD X
& quot-О
о
о
& quot-О
о
ХЗ & quot-О CD
=1 01 О & quot-О
tl
о
& quot-О
о о о
I
т=& gt- 3
II.
Bi s Э
CD w Э ^ w CD
01 5 5 & quot-o -i E
О СП
ь о
CD =1
tl -о
0 о
СП о
01 СГ
Bi S В.
CD
01 а го
-5 s& lt-
о & quot-со
-& lt- о S о о -1
& quot-О
IV) о
о Sc
со
* о
со ь хз & quot-О W о о
с J= S W
& quot-с? -1
щ о & quot-О
-1 -& lt- СП
W & quot-D W
сз IV) CD
ь о S
ю СГ
IV) X

^
ю оо о
IV) ь

с S
о о
-& lt- & quot-D & quot-О в
IV)
о со
ю S
н- о
IV) СП
& quot-О
о
X 01
X
: 01 м
^ 5
s -I
& quot- а
ТЗ
CD ^
§ ^
ё 5
01 tl
т- и
-I о
* ~& lt-
¦-& lt- о
Я О
X
СП 01
-О ^
W о
СП тз
о о
& quot-О
CD
CD tl X
о
CD
в w
о
& quot-О
о
о
& quot-О ь
о
о ¦о
I
о
& quot-О
о
m
CD
л 01 C1J & quot-О
СО CD
сл w ю
01 & gt--§
01 о о -& lt-
Ь S CD
в о
XI СП СП
в о
7s
о
-I
о
& quot-О СГ
СП S
О 01
-I X
& quot-О -I
о

СО В.
-Р^
о tl X
W
о
X
о
О X =1
со s s
о X
о п:
0 & quot-О W
1 СГ
СЛ? §
CD
CD CD
I 5
CD & gt-c
Bl ^
СГ CD x X E cr
-!r сп Ь
g Ш. CD
tl 5
в
-С О CD ш -& lt- -1
о ю
IV)
-Р^ -Р^
о
о
& quot-О в
I & amp->- 1
S °
OV
I Ы О
I О-

Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. epilepsia. su. Не предназначено для использования в коммерческих целях.
Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95- эл. почта: infoairbis-1. ru. Copyright © 2014 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.
This article has been downloaded from http: //www. epilepsia. su. Not for commercial use. To order the reprints please send request on info@irbis-1. ru. Copyright © 2014 IRBIS Publishing House. All right reserved.
и пароксизмальные состояния
Гены Полиморфный аллельный вариант Сайт Изменение активности фермента/белка Автор
CYP2C9 Минорный аллельный вариант СУР2С9*2 430С& gt-Т (Arg144Cys, xon-3) Снижение активности фермента Kumari R., 2011 [29]- Шнайдер Н. А., 2011 [13]
CYP2C9 Мажорный аллельный вариант СУР2С9*3 1075A& gt-C (IIe359Leu, Exon-7) Снижение активности фермента Kumari R., 2011 [29]- Шнайдер Н. А., 2011 [16]
CYP2C9 «Нулевой» полиморфизм СУР2С9*6 818delA в основной паре кДНК Потеря активности фермента Kidd R.S., 2001 [26]
ABCB1 С 1236С& gt-Т (Exon-12) Повышение экспрессии белка транспортера Kumari R., 2011 [29]
ABCB1 С 3435С& gt-Т (Exon-26) Снижение активности белка транспортера Kumari R., 2011 [29]
Таблица 3. Гены-кандидаты, их активность и полиморфные сайты.
медлен, а при «нулевом» полиморфизме (0УР209*6) выключен (пациенты — «медленные метаболизато-ры»), что приводит как к повышению уровня свободной ВК в плазме крови до токсического уровня, даже при применении субтерапевтических и терапевтических суточных доз ПВК, так и к активации иных путей метаболизма ВК с появлением в плазме крови промежуточных продуктов ее распада — полиненасыщенных жирных кислот (4-епе-УРД, 4−0Н-УРД и 5−0Н-УРД), токсичных для центральной нервной системы (ЦНС) матери и плода [8,12,15].
На фоне длительного приема ПВК отмечается также повышенный риск развития вторичных нарушений фолатного цикла, связанный с нарушением всасывания фолиевой кислоты в желудочно-кишечном тракте и, как следствие, повышение тератогенного потенциала ПВК. Это особенно важно учитывать у па-
циенток, являющихся носителями определенных полиморфизмов генов фолатного цикла, включая: полиморфные аллельные варианты с. 677 С& gt-Т (Ala222Val) и с. 1286 А& gt-С (Glu429Ala) гена метиленте-трагидрофолатредуктазы (MTHFR) — полиморфный аллельный вариант с. 2756 A& gt-G (Asp919Gly) гена метионинсинтазы (MTR) — полиморфный аллельный вариант с. 66 A& gt-G (Ile22Met) гена редуктазы метионинсинтазы (MTRR).
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофалатре-дуктазы (МТГФР), играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты, приводя к снижению синтеза ее активной формы, необходимой для образования из гомоцистеина метионина и далее -S-аденозилметионина, за счет которого осуществляется метилирование ДНК. Дефицит МТГФР приводит
i —
л ^
а I
* ?
I ^ *
з S ¦?
* 6 ia
* 5 =
3 т =
а. U о
0 ff —
Е ЧЕ & lt-л
1? |=™ о 2
n N с
'- ® ц
и*
о is а
5.2 ?
0 ¦? о
п S
г и
8 в 2
J i j& gt-
u 2 ¦
а с о
¦= с S
V о
1? Г S ¦ а у
«31
я S а
•? н
s !»
и о 5
U ! s
0 & gt->- -с
I
!: i u i з
* 0 я
г 8 & quot-? =
1 s 5 и
og. =
I ^ J
X ® (fl
а о л
?"I
i и «
х л (j
5 аё
& quot-о л
«
Рисунок 1. Алгоритм дозирования препаратов вальпроевой кислоты (ВК) [15].

^
CD & quot-О го о
X о о & quot-О
X аз, а J=
СГ X
X * CD аз о о
е Ja I ВЗ
о ь S ь
X О СГ
Е го о -1 I о
^ аз СГ
X О
SC аз
о -1 & quot-О & quot-О го
75 о ь
аз
ВЗ О го _с
Ja ВЗ 5 Е ь о Ja го аз
-1 аз I s аз вз 5 -1
^ X о СГ Ja о аз
со ^ I
аз О & quot-О вз S IV)
ь о -1 s & quot-Ко
го _с оо
^ 75 го ^-1
о ГО о О
75
го 75 О -1
Sc & quot-О -1 о
О о
ВЗ аз о
s 75 о
^ 0 1 а'- аз
о е сз го & quot-О -1 & quot-О о о аз
го ^ аз го -1
=1 75
го О
7s S
^
ВЗ
& quot-О

о Ja
75
-1
& quot-О го
ВЗ -1
со го
аз & quot-О
s о
-1 со
^
аз -1
о
Ja -1
го ВЗ
е г-
го
75 -1
-1 го
О & quot-О
аз ВЗ
-1
I о
го -1
& quot-О го
аз I
I I
О ^
Sc
-1
& quot-О ^
а о -1
75 го
I
J=
& quot-О
О ВЗ
& quot-О & quot-О Вз Вз С О -I
о
& lt-
о tl
CD CD
О I
75 о
О CD
-о з
о
о
& quot-О -8-
сп ь _
О = «
i CD
I -I
& quot-О CD О
S s * Se
141 & quot- ^
IV& gt- ^ CD О
& quot-О О IV) ^ О
О =0
CO
S & quot-O & quot-O
B3 X CO & quot-O _ О
о & lt-
-1 X
го го
ь I
СГ I Е
^
J=
ВЗ S о -1
& quot-О
ВЗ
аз Ja
СГ вз
Е 5
го Е
s
75 X
ВЗ со
СО ^
ВЗ
I ь
I го
СГ ^
X о
^ о го
ь
аз
S аз
о ь
& quot-О аз
е 5
со Е s
г X
о о
аз аз
CD
-, -1-* E
CD
5 E
о ti x
0 аз аз & quot-О о
CD СО
S -о
CD ВЗ
1 О
s Р
о о
а -I
CD & quot-О ВЗ
CD
го
7s
Ja вз 5 Е
Я й a и
s л п о Я S п
И
р с
й
3 to п И S X
IV) IV)
со
со о -I
аз
ГО о аз =1 3
Z & quot-О
-1 & quot-
Э & quot-О
О аз
О
о аз аз
IV)
& quot-О
вз со вз
-о -I со
вз
? S
S Е
и вз
,_, CD
5 о CD
вз 75
аз вз
S -I 75
м & quot-О S -, т- ®
СП СП
о
V
¦8- S
о
о -1
Ь & quot-О
о iv) сл
СП & gt-
V CD
сл
-1.
со X CD и
го
ВЗ
CD S
о о
— I
-I о
CD вз I
& quot-О
о
-Р^
IV)
со & gt-
ВЗ
© & quot-О
7s о
о со -й-
ft* sit
Вз ь
СП s сп гЗ
IV)
—? 5?
о о вз_
& gt- S
ВЗ 2
IV) г& lt--IV)
IV) I
& lt- 2
ВЗ о
& gt- 2 Вз о IV) м
& quot- & quot- ь ь
CD
75
о
о
& quot-О
о о
IV) а
оо s
СП I
Ja
& quot-О
о S
ВЗ
tl
ВЗ
ВЗ
о
75 ВЗ
-8-
о
& quot-О
& quot-О
о
X & quot-О
о
& quot-О
ВЗ
CD
& quot-О
ВЗ
ь CD 5
™ I & quot-
5 & gt-
Ja тз
CD CD
в ?
CD —
Д & quot-О
О
& gt-
_L
& gt- Е
о

ВЗ -I =1 & quot-О
: =¦ 75
СО CD
& quot-сл Р
-Р^ о
IV) о со -I
СЛ =1
СП
о со
& lt-
CD
I
о о аз
Е
CD
s& lt- о аз
О & quot-О
S 5
о
& quot-О -8-
о S
ВЗ
ь
CD СГ —
I X о ^
& quot-О CD -1
& quot-О
5 Е
CD
: О tl
W W
о ь
а w
W S о I
о _с
CD

0 s& lt- со W S
CD
1
о
Sc
ь
CD
о
-I
о =1 -о з
о о
W
о ь
CD CD
о
-I
0
Sc
со W S
CD
1
о
& gt- ^
V ш
CD S
--- S
& gt- I
о 5
в
W
о ^
W & quot-О
W
& quot-О
ю со
& quot-О
CD
о аз о
о ь о
t -CD
& quot-О w
о
& quot-О в
% 3 3
f I а,
СО CD CD
& quot-О
о
tl W W tl CD X
IV)
оо
СП & gt-
V
& lt-= ^ ^
Й Й «ю — J= & gt- сл s
STS s
о О
о
CD
& gt- О & quot-О I S
W CD
о «
С3 CD
ь ^
О си
о о
?3 5 ?
о! ® 8
СП аз
со
аз
CD * §
О s
в о
W
ГО 7s
-L -I
IV) о
__& quot-О
г- Ы
S° I
* -2
и
-I I
W о
^ -1
о ^
о ь о
-I
5
аз w
у •& lt-
& quot-О
CD
& quot-О
5 Е
CD -1
о о
сз
CD
CD
О Р
о я
аз
W & quot-О
о
I 5
СП W
& quot-5 3
s & quot-О
со о
о
о
& quot-О в
ь В)
О
о & gt-
3 г?
S О g
S. °
аз W I
CD
-I I
и и
s 5 Р в в -!
=1 & quot-О
о
s ь аз
bis & quot-О
о
CD CD XI
о Ja
о ь
CD
CD CD X X
о
сз
& quot-О
s -о
S В)
IV)
сл
СП
& gt-
V CD
§ ® § 5
w CD
W
со W аз
в W
-I
о
& quot-О
о
W
ь
о р
7s аз _С S
w ^
о тз -I ы
CD
Ja
о ^
о ь
о
& quot-О в
СП СП
о
V.
аз cd

& quot-О
CD
аз
I
CD
Е
о о
со
И «го го
? 2
о & quot-9
аз & gt- =1
0 §
1 ^
a
V1 J= сл | сл s
& quot-П В3 CD —
=1 CD
о -I
о сз
-I
CD & quot-О ВЗ
о .-. & quot-О сл -О- о
СО
s —
ш f го
& quot- О 3
Ю I S
оо вз ?
— ® 3 S
s & gt- о 7ч
xv -I ^
S о ВЗ X
CD S °
о и О & lt-
* с -3 -I
-р- го о
IV) Л -С
со вз J
— го Е
& gt-
ВЗ
Вз Го
& quot-О S
о
о
сз
-I
ВЗ
го
о со Ja
о
го
& quot-О о __
I? 5
s сз
ВЗ ВЗ
XI вз & quot-О
Ja
& quot-О
IV)
го ь го
го о X & quot-О
о S о о
0 S
1
о
ВЗ
о ь о
SC -о
& quot-О
ВЗ
со
ВЗ
5 ^
^ ВЗ Ja & quot-О вз s
ВЗ & quot-О Го
ГО _с вз
СО
ВЗ & quot-О
I ?
& quot-О
I & quot-О
го го
-I X
& quot-О
о о о
го
о 3 о Ч& gt-
о
о Ja
& quot-О ^ вз
S & quot-О & quot-О
о
& quot-О
ВЗ & quot-О
о
X
ь го
ВЗ & quot-О
о о
Ja Ja
ВЗ S? i
го & quot-О
Е
ВЗ
о 2*
го го -о -о
ВЗ
о
-I
5
-I X о
о
со
ВЗ
5
ВЗ
а о
& quot-О
Ja Ja
го О
-1 ^
го о
& quot-О ь
S I
s
-1
го
& quot-О ь
о СГ
аз
вз ^


о
го & quot-О

го
ВЗ S
& quot-О
=1
Е го
го 7s
I го о
е -1
о а
ь ь
ВЗ аз
-1 го
-1
о -1
-1 го
о
го
J= -1

75 _с
ь го
ВЗ о
75
^
& quot-О ВЗ I I
X о & quot-О
о
ВЗ
X
ВЗ & quot-О ВЗ
X о & quot-О
о
ВЗ
X & quot-О ВЗ
& gt-
о ь о
& quot-О
о
о Ja
го о
ВЗ *
го
-1 -1 о
го
о & quot-О СП
ь S СП
аз s
го S о
^ & quot-О V
о
аз
Ja вз & gt-
Ь ВЗ го
-1 ГО ь ^ IV)
Sc IV)
СГ Ja го & lt- В3_
^ в
s
J= -1
& quot-О s го
го S О S -1 е о ь X о -1
го
ГО аз О ^-1
7s SC -1 го
S 75
О * О ь го -1
го о -1 _с
-1 го
& quot-О & gt-<- о 75
аз о Ja
& quot-О
о
го ь
о о аз
-I
о аз
го
Е
о —
О & gt-<- ГО -I со
--- аз — аз
& gt- о ВЗ вз
вз IV) IV) о о _с ь S 5 о За вз 75 & quot-О & quot-О s ВЗ
IV) & lt- В3_ го -1 ВЗ I о & quot-О е * го I Е о S о ь Г& lt- о 75 & quot-О ВЗ X -1 о S
го со со ^
'- г X X _с аз О
о ВЗ ВЗ ВЗ s ь
-1 о о го -1 аз
LJ. ^ & gt-<- S
-1 го ь СГ о IV) оо -1 о аз го Ja о & quot-О
СП & gt- S о ь го е е
^ о ь -1 аз вз V о со s -1 аз го 75 -1 со S ВЗ
^ о ь о вз ВЗ
S о CD с -1 го -1 о I ГО о
& quot-О -Р^ 4L аз & quot-О СП
е со S о & quot-О IV) ю & gt- S s ^ аз IV) аз I О
S ВЗ е О ВЗ & quot-О вз -1 о V
со ь со & quot-О
о S ь го ВЗ, а ____
I_L вз ^ 75 & gt-
IV) оо СП о СП 5 о о ВЗ IV)
СП & gt- & quot-О IV)
х_v ВЗ IV)
& gt- о & gt- аз X О & lt- В3_
V о V -1 го Ja вз
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. epilepsia. su. Не предназначено для использования в коммерческих целях.
Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95- эл. почта: info (oirbis-1. ru. Copyright о 2014 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.
This article has been downloaded from http: //www. epiiepsia. su. Not for commercial use. To order the reprints please send request on info '-?rbis-1. ru. Copyright о 2014 IRBIS Publishing House. All right reserved.
^ О
I s
Э CD CD
О & quot-О
ГО & quot-О ВЗ
=1 ь го о
7s Ja
& lt-
О I
& quot-О о о
о -В- го
? it i
5 & quot-о о
вз -о
IV)
оо
СП & gt-
V
о
с -Р^
IV)
со & gt-
ВЗ
о
-| Ь 5 i ВЗ ГО х S
о 5
о
го л -I
-С о
& gt-<-
в i го го & quot-О _
& quot-О
ВЗ
о
о х ^ в о
О О О
го & quot-О
о
со
~~и о
о ВЗ
Е
вз
О
Ь S =1
?Г о w
i & quot-О i
= её
& quot-О
о

*™ tl
& quot-О
о о
е ?
в ?
го го
-О -I
ГО ВЗ

о Ja
О
о
& quot-О
ВЗ
ВЗ 75
Е е
Р. О
& quot-О
о
о
Ja
го & quot-О ВЗ
Ja
I & amp->- 1
S °
OV
I Ы О
I 0-
и пароксизмальные состояния
СУР2С9*6 гена изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени, приводящих к генетически детерминированному замедлению метаболизма ВК. С целью иллюстрации рассматриваемых вопросов тератогенеза приводим следующие клинические наблюдения.
Клинический случай 1. Больная Т., 31 год. Обращение в Неврологический центр эпилептологии, нейро-генетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (далее — НЦ УК) на консультацию невролога-эпилептолога в порядке самообращения с целью решения вопроса о планировании беременности. Жалобы на приступы, начинающиеся с поворота головы и глаз вправо, тонических судорог в правых конечностях на фоне сохранного или измененного сознания, без или с последующей трансформацией в тонико-клонический приступ. Дебют заболевания в возрасте 16 лет. Принимала перорально ПВК (1250 мг/сут. в 2 равных приема). Субъективная переносимость ПЭП была удовлетворительной. В июне 2012 г. после прерывания беременности (медицинский аборт) самостоятельно прекратила прием ПВК на 1 неделю, затем продолжила лечение, снизив суточную дозу до 1000 мг/сут. Ремиссия эпилептических припадков к моменту настоящего обращения составила 4 года. МРТ головного мозга (0,1 Тесла), проведенная пациентке до обращения в НЦ УК — киста левого полушария.
Наследственный анамнез по эпилепсии и ВПР не отягощен. Акушерский анамнез: 4 беременности. Первая беременность завершилась медицинским абортом по собственному желанию пациентки в связи с проводимым лечением эпилепсии с использованием внутривенного лазера в ранние сроки гестации в частном центре (со слов пациентки). Вторая беременность завершилась самопроизвольным выкидышем в сроке гестации 3−4 нед. (причина не уточнена). Третья беременность — замершая на сроке гестации 3−4 нед. Четвертая беременность, планированная совместно с акушером-гинекологом, наступила после гормональной стимуляции кломифеном. Течение беременности осложнено угрозой прерывания в сроке гестации 5 нед., угрозой самопроизвольного выкидыша и кровотечением — в 10 нед. Проводилась профилактика ВПР препаратами фолиевой кислоты в дозе 3 мг/сут. На сроке гестации 21−22 нед. беременность прервана путем операции кесарево сечение по медицинским показаниям со стороны плода -синдром Денди-Уокера. Патолого-анатомическое заключение: синдром Денди-Уокера (аплазия червя мозжечка, внутренняя тривентрикулярная окклюзи-онная гидроцефалия, аномалия развития IV желудочка, аплазия отверстий Мажанди и Люшка). Кари-отипирование плода не проводилось. При планировании и во время вынашивания всех четырех беременностей пациентка не наблюдалась у невролога-эпилептолога, уровень ВК и фолиевой кислоты в сыворотке крови не контролировался. Консультация медицин-
ского генетика при планировании беременностей, несмотря на отягощенный акушерский анамнез и прием ПЭП с потенциальным тератогенным эффектом, не проводилась.
Неврологический статус: состояние удовлетворительное, сознание ясное, пациентка ориентирована во времени, пространстве и собственной личности, общий фон настроения ровный. Со стороны черепно-мозговых нервов — без патологии. Чувствительность на конечностях и туловище сохранена, без асимметрии сторон. Легкая асимметрия (снижение) мышечного тонуса справа. Мышечная сила — до 5 баллов, без асимметрии сторон. Сухожильные и периосталь-ные рефлексы оживлены с расширением рефлексогенных зон, без отчетливой асимметрии сторон. Координаторных нарушений не выявлено. Менинге-альных симптомов нет. Тазовых нарушений нет.
Результаты дообследования, проведенные при обращении в НЦ УК: видео-ЭЭГ-мониторинг — интерик-тальный фокус эпилептиформной активности в виде одиночных комплексов «острая — медленная волна» низкой мощности в левой лобной доле- терапевтический лекарственный мониторинг — уровень ВК в сыворотке крови на верхней границе референсного коридора (100 мкг/мл при пероральном приеме препарата вальпроевой кислоты 1000 мг/сут.) — молеку-лярно-генетическое тестирование (фармакогенети-ка) — носитель (компаунд-гетерозигота) полиморфных аллельных вариантов гена изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени (генотип CYP2C9*2/CYP2C9*3) — МРТ головного мозга (1,5 Тесла) высокопольная с шагом сканирования 1−2 мм по протоколу диагностики эпилепсии — множественные врожденные аномалии развития головного мозга класса нарушений нейрональной миграции (шизэнцефалия левой теменной доли, гипоплазия левой височной доли, пахигирия правой височной доли) — молекулярно-генетическое исследование генов фолатного цикла — гомозиготный носитель «диких» (нормальных) аллельных вариантов генов MTHFR, MTR, MTRR. Запланировано молекулярное кариотипирование с целью уточнения генеза ВПР у самой пациентки.
Клинический диагноз: Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми фокальными соматомо-торными приступами в правых конечностях, простыми и комплексными адверсивными приступами с поворотом головы и глаз вправо, и вторично-генерализованными тонико-клоническими припадками в анамнезе, клинически компенсированная на фоне монотерапии АЭП (депакин-хроно 1000 мг/сут). Фоновое заболевание: Врожденные аномалии развития головного мозга: шизэнцефалия левой теменной доли, гипоплазия левой височной доли, пахигирия правой височной доли.
Таким образом, вопрос о причине развития ВПР у плода (синдром Денди-Уокера) на фоне приема ПВК в данном случае дискутабелен и может быть обусловлен комбинацией нескольких факторов риска,
i —
л ^
& amp- I и —
S =
* I & quot-"- «? Т S * «i S? ? S!
3 л & lt-э
• 5 —
Е че & lt-Л
s S V
I? =
в (ч с
5 ® I
об а.

= 0 E
on
1 * s
¦ 9 g
«31
m S ^
•E H s !»
О V s
S ° i j: E
I i 1 * 0 я f * 8 s 8 = S 5 *
M 1 0
S-o- с
! J
X «(!)
a о л Si i и «
x «и
5 S. E
& quot-о л хв «
x & quot-о s & quot-о X ов g го J= & quot-о-стзтзсохачЗэх^^х-1 в ш? п? -1 xoxggo^xcD ^ -т& quot-
0 cdcoo& quot-Ogj0^cd о з w s ^ ш? йз о cD& quot-0Krs<-D0bscD-t0CD0a ctswvccd^oo^ 6 -L-
IN ?3|^isl ?Hi Ml lies i'-li ?& quot-3 8 = = «
IlllilllillJl^l^Il i!| I oil! !|!l III I I! If I? III Ilil! II 8
1 111 i I ??"1| Itlpii! -|If|, Ib| Iflff 5 ?1 lilil ^?SI itllfl 1
? 3 3 S 5 5 О g? 1 О ov * S 1 1 1 О g | - i ° - | g | = ® 5 Ct «» & quot- g о S «* I ь «^ о | о * g f x,
1N|h & quot- ^
X =1 ==¦ CD S о — q
Si li s si g! SI i I gl I § ill | 51 i i If III-s 13| Sg
ш «_______-, S S i 5 S i x
* T ?5?f S? ST MTniii^g. i??? if
3 о о -r? о со -i ^ о -о x cd -i & lt- cd -i -i cd -о x cd о cd -i c& gt- & gt-<- ^ j=i j=i ^ о
vc J43 s о cd & quot-о О& quot-оою1<-со"-о-10^3сго5ооо-1м^_. "-о-о02а, ш"-с^соохоп'-^-оо^0т?, п'-
О CD -I o 7s tl tl
X О CD & quot-O О ^ о
CD tl S o О о ь
s ^ ^ -i CD X
CD ь CD X о w
о ¦-¦ & quot-O XI СГ о
^ W -1
О & quot-O ^ CD e X
s & quot-O CD о CD ь
CD CD -1 tl CD
О X & quot-O CD ^ CD x X
-I w _C CD ^
-I -8- CD CD s XI
CD CD о СО
О w W
7s ^ S
-1 О о IV)
XI & quot-О о со
o XI -i
& quot-O ti о
CD XI S
IV) CD -i CD CD о
О О ь
W СГ X tl
S О о о
^ ь X
о CD о W
о _C -1 о
ь CD S н
CD X CD
^ X
& quot-О CD XI XI ь ь CD
& quot-О ro W X
СГ о XI
CD CO
W о & quot-О ^
X o CD
^ X CD & quot-О
XI о S CD
ififf? ШШЫШНЛМИз! lifiiIt?? H!tb
tli Iff 3 11 si g-ge I g — s I ц ! | I stfl «II sf Hi? Mailt H11
???•& quot-?iiii-ii||ii|€ ^ ti iitii?? Mint
cilsl = IIIISINI ° fill! Unm fl !.
SiS^IS3 g? s 3 ° 5 & quot-eg о s og 5 s g? ? «| ^ ° 511 I — i-i I Sf 5 |l I i
S^^^^cD^TD& amp-b^aj^sWUnjro^g^gOxajS-e-gS^goXju^-o -в- о 00 _| -a § & lt-5 & gt-<- x
g-Sico^-gbO
S& lt- S& lt- S Ы Ы Ы s V О S& lt- Ы I I S& lt- Ы I CD ^ I I CD I I I SI О ^ S& lt- i SC| B) P?& quot-OiUScTlCD:Oi Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http: //www. epilepsia. su. Не предназначено для использования в коммерческих целях.
Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95- эл. почта: info (oirbis-1. ru. Copyright о 2014 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.
This article has been downloaded from http: //www. epiiepsia. su. Not for commercial use. To order the reprints please send request on info '-?rbis-1. ru. Copyright о 2014 IRBIS Publishing House. All right reserved.
и пароксизмальные состояния
готный носитель мутантных полиморфизмов генов интегрина бета-3, интегрина альфа-2 и гена ингибитора плазминогена.
Таким образом, причиной развития ВПР в данном клиническом случае можно считать персистирую-щую гипофолатемию у гомозиготной носительницы мутантного полиморфного аллельного варианта гена МТНРП и неверной тактикой профилактики ВПР на фоне приема ПВК (отказ от приема препаратов фоли-евой кислоты на стадии планирования беременности и в первые месяцы беременности (до 7 нед. геста-ции), недостаточную дозировку препаратов фолие-вой кислоты в течение 1-го триместра беременности, начиная с 7-й нед. гестации.
Заключение
Авторы считают, что риск развития ВПР на фоне приема ПВК нуждается в тщательном анализе по возможности всех выявленных случаев, поскольку существующие сведения о показателях этого риска дискутабельны и могут быть скорректированы на основе внедрения современных достижений медицинской генетики, включая фармакогенетику, в клиническую практику невролога-эпилептолога. Учитывая возможную комбинацию различных механизмов тератогенеза у женщин, страдающих эпилепсией и получающих ПВК, важен индивидуальный и междисциплинарный подход к планированию и ведению беременности, что определяет эффективность прена-тальной профилактики ВПР.
Авторами предложены и внедрены в клиническую практику Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого алгоритмы планирования, ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией [3]. При проведении предгравидарной подготовки неврологом-эпилептологом совместно с медицин-
ским генетиком и клиническим фармакологом должны проводиться: 1) оценка тератогенного потенциала принимаемого ПЭП- 2) оценка скорости его метаболизма с учетом фармакокинетического и фармакоге-нетического профиля (терапевтический лекарственный мониторинг ПЭП и молекулярно-генетическое тестирование генов биотрансформации ПЭП в организме пациентки) — 3) генетическое консультирование (особенно при идиопатических эпилепсиях и отягощенном наследственном анамнезе ВПР для оценки риска рождения ребенка с генетически детерминированными формами эпилепсии и ВПР) — 4) рациональная и индивидуально подобранная схема приема препаратов фолиевой кислоты с началом приема не менее чем за 3 месяца до наступления планированной беременности и менее чем в течение 1 триместра от ее наступлении (под контролем уровня фолиевой кислоты, ВК, гомоцистеина в крови и с учетом гомо- или гетерозиготного носительства мутантных полиморфных аллельных вариантов генов фолатного цикла и генов СУР2С9). Несомненно, важна и пренатальная диагностика ВПР, включая биохимический скрининг 1-го и 2-го триместров (уровень альфа-фетопротеина, хорионального гонадотропина, эстриола в крови) и ультразвуковой скрининг (УЗИ плода) в сроках гестации 12, 20−22 и 32 нед., которые проводятся с целью исключения/подтверждения ВПР и маркеров хромосомных мутаций у плода. Инвазивные методы пренатальной диагностики (биопсия ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез) используются редко и по строгим показаниям при выявлении маркеров ВПР и/или хромосомных мутаций.
Настоящий обзор отечественной и зарубежной литературы и опыт внедрения в клиническую практику невролога-эпилептолога разработанных авторами алгоритмов могут быть полезны при организации специализированной неврологической помощи больным эпилепсией женщинам в Российской Федерации.
Литература:
1. Власов П. Н. Беременность при эпилепсии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2009- 1: 8−13.
2. Власов П. Н., Карлов В. А., Петрухин В. А. и соавт. Медикаментозная терапия эпилепсии у беременных. Фарматека. 2005- 9: 38−43.
3. Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А., Егорова А. Т. Алгоритм ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией. Проблемы женского здоровья. 2012- 2: 63−69.
4. Кантемирова Б. И., Стародубцев А. К., Сычев Д. А. и соавт. Пути совершенствования фармакотерапии эпилепсии у детей: фокус на индивидуальные особенности биотрансформации лекарственных средств. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2012- 3: 14−18.
5. Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин: руководство для врачей. М. 2010- 720 с.
6. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии. Врач. 2007- 1: 6−8.
7. Михеева Ю. А., Кропачева Е. С., Игнатьев И. В. и др. Полиморфизм гена цитохрома Р450 2С9 (СУР2С9) и безопасность терапии варфарином. Кардиология. 2008- 3: 77−83.
8. Пилюгина М. С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой кислоты и карбамазе-пина. Вестник Клинической больницы № 51. 2010- 3 (10): 52−55.
9. Сироткина О. В., Улитина А. С., Тараскина А. Е. и др. Аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена цитохрома СУР2С9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Российский кардиологический журн. 2004- 6: 47−50.
10. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика. М. 2007- 230с.
11. Шнайдер Н. А., Дмитренко Д. В., Пилюгина М. С. Фармакогенетика антиэпилептических препаратов. Бюллетень сибирской медицины. 2008- 4: 111−118.
12. Шнайдер Н. А., Пилюгина М. С., Дмитренко Д. В. и соавт. Индивидуальный подход к выбору антиэпилептической терапии и клинический фармакомониторинг анти-конвульсантов — путь к рациональному использованию лекарственных средств. Клиническая фармакология и терапия. 2010- 6: 178−180.
13. Шнайдер Н. А., Пилюгина М. С., Дмитренко Д. В. и соавт. Случай аггравации эпилептических припадков на фоне применения вальпроевой кислоты у семилетнего ребенка — гомозиготного носителя минорного аллеля СУР2С9*2 гена, кодирующего изофермент цитохрома Р450 2С9. Лекарственные средства. 2011- 1 (1): 56−59.
14. Шнайдер Н. А., Пилюгина М. С., Дмитренко Д. В. и соавт. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций на фоне приема антиконвульсантов у боль-
i —
л ^
а ?
* 5 S
S S ?
«s =
v g —
з m = a. U о
0 ff —
E ЧЕ & lt-л
s s V
1? = «о 2
n (ч с
S ® 1
о (S а
u
So E
V о 1 * .2 ¦ л g
& quot-SI
m S Л
•E H s !»
u «s
s ° i j: E
i i 1 * 0 я
В s 8 s 8 = S
M 1 0
о g. =
! *
X О (!)
a о л Si i и «
x «о
S aE & quot-о л хв «
Научные обзоры
ных эпилепсией. Клиническая фармакология и терапия. 2010- 6: 180−184.
15. Шнайдер Н. А., Пилюгина М. С., Дмитренко Д. В. Стратификация больных эпилепсией по группам риска развития нежелательных лекарственных явлений на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты. Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. 2011- 7: 50−61.
16. Шнайдер Н. А., Сычев Д. А., Пилюгина М. С. и соавт. Значение фармакогенетики валь-проевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста. Журн. неврол. и психиатрии им. С. С. Корсакова. Вып. 2. Эпилепсия. 2011- 5: 31−7.
17. Aspinall M.G., Hamermesh R.G. Realizing the promise of personalized medicine. Harv. Bus Rev. 2007- 85 (10): 108−117.
18. Belcastro V., Striano P., Gorgone G. et al. Hyperhomocysteinemia in epileptic patients on new antiepileptic drugs. Epilepsia. 2010- 51 (2): 274−279.
19. Coppola G., Ingrosso D., Operto F.F., et al. Role of folic acid depletion on homocysteine serum level in children and adolescents with epilepsy and different MTHFR C677T genotypes. Seizure. 2012- 21 (5): 340−343.
20. Finnell R. H., Buechler B.A., Kerr B.M. et al. Clinical and experimental studies linking oxidative metabolism to phenytoin-induced teratogenesis. Neurology. 1992- 42 (5): 25−31.
21. Giovannucci E., Chen J., Smith-Warner S.A. et all. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003- 12 (10): 970−979.
22. Gueant-Rodriguez R.M., Rendeli C., Namour B. et. al. Transcobalamin and methionine synthase reductase mutated polymorphisms aggravate the risk of neural tube defects in humans. Neurosci. Lett. 2003- 334 (3): 189 192.
23. Huemer M., Ausserer B., Graninger G. et al. Hyperhomocysteinemia in children treated with antiepileptic drugs is normalized by folic acid supplementation. Epilepsia. 2005- 46: 1677−1683.
24. Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype. Toxicol. Sci. 2006- 94 (2): 261−271.
25. Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with
References:
1. Vlasov P.N. Jepilepsija i paroksizmal'-nye sostojanija. 2009- 1: 8−13.
2. Vlasov P.N., Karlov V.A., Petruhin V.A. i soavt. Farmateka. 2005- 9: 38−43.
3. Dmitrenko D.V., Shnajder N.A., Egorova A.T. Problemyzhenskogozdorov'-ja. 2012- 2: 63−69.
4. Kantemirova B.I., Starodubcev A.K. ,
the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype. Toxicol. Sci. 2006- 94 (2): 261−271.
26. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S. et al. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to Phenytoin. Pharmacogenetics. 2001- 11: 803−808.
27. Kirke P.N., Mills J.L., Molloy A.M. et. al. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study. BMJ. 2004- 328 (7455): 1535−1536.
28. Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am. J. Hum. Genet. 1996- 58 (1): 35−41.
29. Kumari R., Lakhan R., Garg R.K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population. Indian J. Human. Gen. 2011- 17 (4): 32−40.
30. Lee C.R. CYP2C9 genotype as a predictor of drug disposition in humans. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2004- 26 (6): 463−472.
31. Linnebank M., Moskau S., Semmler A. et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Annals of Neurology. 2011- 69 (2): 352−359.
32. Lipton S. A., Kim W. -K., Choi Y. -B. et al. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-d-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997- 94: 5923−5928.
33. Marangos P.J., Loftus T., Wiesner J. et al. Adenosinergic modulation of homocysteine-induced seizures in mice. Epilepsia. 1990- 31 (3): 239−346.
34. Mares P., Folbergrova J., Langmeier M. et al. Convulsant action of D, L-homocysteic acid and its stereoisomers in immature rats. Epilepsia. 1997- 38: 767−776.
35. McIlwain, H., & amp- Poll, J. Interaction between adenosine generated endogenously in neocortical tissue, and homocysteine and its thiolactone. Neurochemistry International. 1985- 7: 103−110.
36. Mudd S.H., Skovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1985- 37: 1−31.
37. Nygaard Jensen O., Vendelin Olesen O. Folic acid and anticonvulsive drugs. Arch Neurol. 1969- 21 (2): 208−214.
38. Ornoy A., Cohen E. Outcome of children born to epileptic mothers treated with carbamazepine during pregnancy. Arch. Dis.
Sychev D.A. i soavt. Jepilepsija i paroksizmal'-nye sostojanija. 2012- 3: 14−18.
5. Karlov V.A. Epilepsy in children and adults, women and men: a guide for physicians [Jepilepsija u detej i vzroslyh, zhenshhin i muzhchin: rukovodstvo dlja vrachej]. Moscow. 2010- 720 s.
6. Kukes V.G., Sychev D.A., Shih E.V. Vrach. 2007- 1: 6−8.
7. Miheeva Ju.A., Kropacheva E.S., Ignat'-ev I.V.
Child. 1996- 75: 517−520.
39. Pennell P.B. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol. Clin. 2004- 22: 799−20.
40. Pilotto A., Seripa D., Franceshi M. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P4502C9 polymorphism. Gastroenterology. 2007- 133 (2): 465−471.
41. Schwarz, S., Zhou, G., Katki, A., & amp- Rodbard, D. L-Homocysteate stimulates (3H)MK-801 biding to the phencyclidine recognition site and is thus an agonist for the N-methyl-D-aspartate-operated cation channel. Neuroscience. 1990- 37: 193−200.
42. Shi Q., Savage J.E. Hufeisen SJ. et al. L-homocysteine sulfinic acid and other acidic homocysteine derivatives are potent and selective metabotropic glutamate receptor agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003- 305 (1): 131−42.
43. Siniscalchi A., De Sarro G., Loizzo S., Gallelli L. High plasma homocysteine and low serum folate levels induced by antiepileptic drugs in Down syndrome. JoDD. 2012- 18 (2): 70−76.
44. Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients. Clin. Neurol. Neurosurg. 2010- 112 (4): 320−323.
45. Toffoli G., Russo A., Innocenti F. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C-& gt-T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients. Int. J. Cancer. 2003- 103 (3): 194−199.
46. Tomson T., Battino D. Teratogenicity of antiepileptic drugs: State of the art. Curr. Opin. Neurol. 2005- 18: 13 135−140.
47. Tomson T., et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011- 10: 609−617.
48. Tomson T., Hiilesmaa V. Epilepsy in pregnancy. BMJ. 2007- 335: 769−73.
49. Vurucu S., Demirkaya E., Kul M. et al. Evaluation of the relationship between C677T variants of methylenetetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia in children receiving antiepileptic drug therapy. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008- 32 (3): 844−848.
50. Информационный ресурс: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) *607 093 http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/ entrez/dispomim. cgi? id=607 093.
51. Информационный ресурс: http: //www. personalizedmedicinecoalition. org.
i dr. Kardiologija. 2008- 3: 77−83.
8. Piljugina M.S. Vestnik Klinicheskoj bol'-nicy № 51. 2010- 3 (10): 52−55.
9. Sirotkina O.V., Ulitina A.S., Taraskina A.E. i dr. Rossijskij kardiologicheskijzhurn. 2004- 6: 47−50.
10. Sychev D.A., Ramenskaja G.V., Ignat'-ev I.V., Kukes V.G. Clinical pharmacogenetics [Klinicheskaja farmakogenetika]. Moscow. 2007- 230 s.
i —
n ^
& amp- I
О —
5 a
*? & quot-"-
к? T U ^ 3 S ?
* 5§
3 л 9
• ?f —
E ЧЕ & lt-n
о? =
u о SJ n (4 с
5 ® 1
if» о is О.
U
So f
0 0 1 * s
¦ 9 ?
«31
я S, а •? u 8 !»
S ° I j: i
U i 1 s ° я
n s 8 5 s = i s 5
M 1 0 =
I J
X ® (!)
a о n Si i и «
X «о
5 S-'-i & quot-о a хв «
и пароксизмальные состояния
11. Shnajder N.A., Dmitrenko D.V., Piljugina M.S. Bjulleten'- sibirskoj mediciny. 2008- 4: 111−118.
12. Shnajder N.A., Piljugina M.S., Dmitrenko D.V. i soavt. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2010- 6: 178−180.
13. Shnajder N.A., Piljugina M.S., Dmitrenko D.V. i soavt. Lekarstvennye sredstva. 2011- 1 (1): 56−59.
14. Shnajder N.A., Piljugina M.S., Dmitrenko D.V. i soavt. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2010- 6: 180−184.
15. Shnajder N.A., Piljugina M.S., Dmitrenko D.V. Zamestitel'- glavnogo vracha: lechebnaja rabota i medicinskaja jekspertiza. 2011- 7: 50−61.
16. Shnajder N.A., Sychev D.A., Piljugina M.S. i soavt. Zhurn. nevrol. i psihiatrii im. S.S. Korsakova. Vyp. 2. Jepilepsija. 2011- 5: 31−7.
17. Aspinall M.G., Hamermesh R.G. Realizing the promise of personalized medicine. Harv. Bus Rev. 2007- 85 (10): 108−117.
18. Belcastro V., Striano P., Gorgone G. et al. Hyperhomocysteinemia in epileptic patients on new antiepileptic drugs. Epilepsia. 2010- 51 (2): 274−2 79.
19. Coppola G., Ingrosso D., Operto F.F., et al. Role of folic acid depletion on homocysteine serum level in children and adolescents with epilepsy and different MTHFR C677T genotypes. Seizure. 2012- 21 (5): 340−343.
20. Finnell R. H., Buechler B.A., Kerr B.M. et al. Clinical and experimental studies linking oxidative metabolism to phenytoin-induced teratogenesis. Neurology. 1992- 42 (5): 25−31.
21. Giovannucci E., Chen J., Smith-Warner S.A. et all. Methylenetetrahydrofolate reductase, alcohol dehydrogenase, diet, and risk of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003- 12 (10): 970−979.
22. Gueant-Rodriguez R.M., Rendeli C., Namour B. et. al. Transcobalamin and methionine synthase reductase mutated polymorphisms aggravate the risk of neural tube defects in humans. Neurosci. Lett. 2003- 334 (3): 189−192.
23. Huemer M., Ausserer B., Graninger G. et al. Hyperhomocysteinemia in children treated with antiepileptic drugs is normalized by folic acid supplementation. Epilepsia. 2005- 46: 1677−1683.
24. Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype. Toxicol. Sci. 2006- 94 (2): 261−271.
25. Kiang T.K., Ho P.C., Anari M.R. et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with
the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype. Toxicol. Sci. 2006- 94 (2): 261−271.
26. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S. et al. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phen-ytoin. Pharmacogenetics. 2001- 11: 803−808.
27. Kirke P.N., Mills J.L., Molloy A.M. et. al. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study. BMJ. 2004- 328 (7455): 1535−1536.
28. Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am. J. Hum. Genet. 1996- 58 (1): 35−41.
29. Kumari R., Lakhan R., Garg R.K. et al. Pharmacogenomic association study on the role of drug metabolizing, drug transporters and drug target gene polymorphisms in drug-resistant epilepsy in a north Indian population. Indian J. Human. Gen. 2011- 17 (4): 32−40.
30. Lee C.R. CYP2C9 genotype as a predictor of drug disposition in humans. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2004- 26 (6): 463−472.
31. Linnebank M., Moskau S., Semmler A. et al. Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Annals of Neurology. 2011- 69 (2): 352−359.
32. Lipton S. A., Kim W. -K., Choi Y. -B. et al. Neurotoxicity associated with dual actions of homocysteine at the N-methyl-d-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997- 94: 5923−5928.
33. Marangos P.J., Loftus T., Wiesner J. et al. Adenosinergic modulation of homocysteine-induced seizures in mice. Epilepsia. 1990- 31 (3): 239−346.
34. Mares P., Folbergrova J., Langmeier M. et al. Convulsant action of D, L-homocysteic acid and its stereoisomers in immature rats. Epilepsia. 1997- 38: 767−776.
35. McIlwain, H., & amp- Poll, J. Interaction between adenosine generated endogenously in neocortical tissue, and homocysteine and its thiolactone. Neurochemistry International. 1985- 7: 103−110.
36. Mudd S.H., Skovby F., Levy H.L. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1985- 37: 1−31.
37. Nygaard Jensen O., Vendelin Olesen O. Folic acid and anticonvulsive drugs. Arch Neurol. 1969- 21 (2): 208−214.
38. Ornoy A., Cohen E. Outcome of children born to epileptic mothers treated with carbamazepine during pregnancy. Arch. Dis. Child. 1996- 75: 517−520.
39. Pennell P.B. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol. Clin. 2004- 22: 799−20.
40. Pilotto A., Seripa D., Franceshi M. et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P4502C9 polymorphism. Gastroenterology. 2007- 133 (2): 465−471.
41. Schwarz, S., Zhou, G., Katki, A., & amp- Rodbard, D. L-Homocysteate stimulates (3H)MK-801 biding to the phencyclidine recognition site and is thus an agonist for the N-methyl-D-aspartate-operated cation channel. Neuroscience. 1990- 37: 193−200.
42. Shi Q., Savage J.E. Hufeisen SJ. et al. L-homocysteine sulfinic acid and other acidic homocysteine derivatives are potent and selective metabotropic glutamate receptor agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003- 305 (1): 131−42.
43. Siniscalchi A., De Sarro G., Loizzo S., Gallelli L. High plasma homocysteine and low serum folate levels induced by antiepileptic drugs in Down syndrome. JoDD. 2012- 18 (2): 70−76.
44. Tan L., Yu J.T., Sun Y.P. et al. The influence of cytochrome oxidase CYP2A6, CYP2B6, and CYP2C9 polymorphisms on the plasma concentrations of valproic acid in epileptic patients. Clin. Neurol. Neurosurg. 2010- 112 (4): 320−323.
45. Toffoli G., Russo A., Innocenti F. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase 677C-& gt-T polymorphism on toxicity and homocysteine plasma level after chronic methotrexate treatment of ovarian cancer patients. Int. J. Cancer. 2003- 103 (3): 194−199.
46. Tomson T., Battino D. Teratogenicity of antiepileptic drugs: State of the art. Curr. Opin. Neurol. 2005- 18: 13 135−140.
47. Tomson T., et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011- 10: 609−617.
48. Tomson T., Hiilesmaa V. Epilepsy in pregnancy. BMJ. 2007- 335: 769−73.
49. Vurucu S., Demirkaya E., Kul M. et al. Evaluation of the relationship between C677T variants of methylenetetrahydrofolate reductase gene and hyperhomocysteinemia in children receiving antiepileptic drug therapy. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008- 32 (3): 844−848.
50. Information resource: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) *607 093 http: // www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/dispomim. cgi? id=607 093.
51. Information resource: http: //www. personalizedmedicinecoalition. org.
TERATOGENESIS OF ANTIEPILEPTIC DRUGS: REVIEW AND CLINICAL CASES
Dmitrenko D.V., Shnayder N.A.
SBEIHPE & quot-Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voyno-Yasenetskogo& quot- of Ministry of Health of the Russian Federation
Abstract: The article is devoted to problem of the teratogenic effects of antiepileptic drugs. The current approaches to refining birth defects in children whose mothers took the valproic acid drugs during pregnancy are described. The authors are presented the clinical cases for discussion.
Key words: epilepsy, folic acid, antiepileptic drugs, teratogenesis, congenital malformations (birth defects), clinical case, discussion.
i —
n ^
& amp- I
О -S =
* I & quot-"- «? T
I S? jj SS
3 л & lt-э
• 5 —
Е че & lt-Л
s S V
I? =
«о 2
а (ч с
5 ® 1
Ef» о U а-
U

on
1 * s
¦ 9 g
«31
я S a
•E Н s !»
О О s
S ° i
j: E
i I 1
* 0 я
n s 8
5 s = s
M 1 0
O? =
! *
X О (!)
a о n Si
i и «
X «о
& quot- о n
хв «

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой