Молекулярно-генетические детерминанты тяжелого осложненного гриппа а (H1N1) у беременных

Тип работы:
Реферат
Предмет:
Медицина
Узнать стоимость новой

Детальная информация о работе

Выдержка из работы

Literature
1. Flanady V., et al. Major risk factors for stillbirth in high-income countries: a systematic review and meta-analysis // Lancet. — 2011. — Apr. 16- 377 (9774). -P. 1331−1340.
2. Fretts R. C. Etiology and prevention of stillbirth // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — № 193 (6). — P. 1923−1935.
3. Collins J. H. Umbilical cord accidents: human studies. Semin Perinatal. — 2002. — № 26. — P. 79−82.
4. Goldenberg R. L., Thompson C. The infectious origins of stillbirth // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. -№ 189 (3). — P. 867−73.
5. Goldenberg R. L., McClure E.M., Belizan J. M. Commentary: reducing the worlds stillbirths // BMC Pregnancy Childbirth. — 2009. — № 7.
6. Silver R. M. Fetal death // Obstet. Gynecol. — Jan. 2007. — P. 153−167.
7. Reddy U. M., et al. Prepregnancy risk factops for antepartum stillbirth in the United States // Obstet. Gynecol. — 2010. — № 116 (5). — P. 1119−1126.
8. Strizhakov A. N., Ignatko I. V, Popov Y. Y. Etiology and pathogenesis of fetal death // Questions of Gynecology, obstetrics and Perinatology. — 2012. — Vol. 11, № 3. -P. 31−40.
9. Sukhanova L. P., Kuznetsova T. Perinatal problems of reproduction of the population of Russia // Electronic scientific journal «Social aspects of health». — 2010. -№ 4 (16).
10. Tumanov, V.A., Barinova I. V Problem antenatal loss // Russian Bulletin of obstetrician-gynecologist. -2009. — № 5. — P. 39−45.
11. Strizhakov A. N., Davydov A. I., et al. Fetal Physiology and pathology. — M.: Medicine, 2004. — P. 356.
Координаты для связи с авторами: Белозерцева Евгения Петровна — канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7−924−388−60−06, e-mail: belev. chita@mail. ru- Белокриницкая Татьяна Евгеньевна — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7−914−469−32−25, e-mail: tanbell24@mail. ru- Иозефсон Сергей Абрамович — д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, e-mail: iozefsons@mail. ru- Салимова Мадинабону Долимжон-кизи — студентка педиатрического факультета ЧГМА, e-mail: belev. chita@mail. ru- Фёдорова Евгения Андреевна — студентка педиатрического факультета ЧГМА, e-mail: belev. chita@mail. ru.
???
УДК 916. 921. 5:616. 151.5 Д. А. Тарбаева, Т. Е. Белокриницкая, Н. Н. Страмбовская, С. Д. Дагбаева
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ТЯЖЕЛОГО ОСЛОЖНЕННОГО ГРИППА A (H1N1) У БЕРЕМЕННЫХ
Читинская государственная медицинская академия, 672 090, ул. Горького, 39а, тел. 8-(3022)-32−00−85, e-mail: pochta@medacadem. chita. ru, г. Чита
Резюме
Полиморфизмы генов F2: 20 210 G& gt-A, F5: 1691 G& gt-A, F7: 10 976 G& gt-A, F13: 103 G& gt-T, FGB: 455 G& gt-A, ITGA2: 807 C& gt-T, ITGB3: 1565 T& gt-C, PAI-1: 675 5G& gt-4G изучены у 205 женщин, перенесших грипп, А (H1N1) pdm09 во время беременности (основная группа), и 75 беременных, не заболевших в этот период ОРВИ (группа сравнения). 85 пациенток перенесли тяжелый осложненный грипп, 83 — средней степени тяжести, 37 — легкой степени. Гетерозиготное носи-тельство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5%). Более того, генотип F2: 20 210 GA не выявлен ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7: 0976GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при среднетяжелом (25,9% против 12,1%, p& lt-0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9% против 8,11%, p& lt- 0,05). Мутантный генотип PAI-1 4G/4G чаще обнаруживался при тяжелом течении гриппа 38,8% против 20,5% (р& lt- 0,05) при среднетяжелом и 18,9% (р& lt- 0,05) при легком. Сделано заключение, что генотипы F2: 20 210 GA, F7. 0976 GA, PAI-1: 675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого осложненного течения гриппа, А (H1N1) pdm09 у беременных.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, гемостаз, грипп, А (H1N1) pdm09, беременность.
D. A. Tarbaeva, T. E. Belokrynitskaya, N. N. Strambovskaya, S. D. Dagbaeva
MOLECULAR-GENETIC DETERMINANTS OF SEVERE COMPLICATED INFLUENZA A (H1N1)
IN PREGNANT WOMEN
Chita State Medical Academy, Chita Summary
Genes polymorphisms of F2: 20 210 G& gt-A, F5: 1691 G& gt-A, F7: 10 976 G& gt-A, F13: 103 G& gt-T, FGB: 455 G& gt-A, ITGA2: 807 C& gt-T, ITGB3: 1565 T& gt-C, PAI-1: 675 5G& gt-4G were studied in 205 women, suffered from flu A (H1N1) pdm09 during pregnancy (main group), and 75 pregnancies without a history of flu (comparison group). Severe complicated flu occurred in 85 patients, moderate degree — in 83 women, mild degree — in 37. Heterozygous carriage of mutant alleles F2 was detected only among flu-group pregnancies (1,5%). Moreover, genotype F2: 20 210 GA was found only in patients with severe and moderate degree of flu. The frequency of heterozygous genotype F7: 0976GA was higher in the group of severe influenza compared with the patients of moderate degree flu group (25,9% vs 12,1%, p& lt-0,05) and mild degree flu group (25,9% vs 8,11%, p& lt-0,05). Mutant genotype PAI-1 4G/4G was associated with complicated forms of flu (38,8% vs 20,5%, p& lt-0,05 in moderate degree flu group and 38,8% vs 18,9%, p& lt-0,05 in mild degree flu group). We concluded, that polymorphisms of prothrombin gene (F2: 20 210 G& gt-A), proconvertin gene (F7: 0976 G& gt-A), and inhibitor of tissue activator of plasminogene (PAI-1: 675 5G& gt-4G) may be used as molecular predictors of severe complicated flu A (H1N1) pdm09 in pregnancy.
Key words: genetic polymorphism, hemostasis, flu A (H1N1) pdm09, pregnancy.
В 2009 году мир оказался на пороге первой в новом тысячелетии пандемии гриппа, неизбежность которой прогнозировалась мировым научным сообществом. В течение года после объявления пандемии заболело примерно 30% населения земного шара, случаи гриппа, обусловленные новым вирусом, были зафиксированы в 214 странах, из которых с летальным исходом к 10. 08. 2010 г (даты окончания пандемии) — 18 449 человек (Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 за период 12. 09. 10−18. 09. 10).
Данная пандемия подтвердила ранее выявленные факты, что беременные женщины являются одной из самых уязвимых групп в популяции [1, 5, 7−10].
По официальным данным, за период эпидемии 2009 года переболели гриппом 28% беременных и 11,8% населения Забайкальского края, практически у каждой десятой беременной инфекционное заболевание осложнилось вирусно-бактериальной пневмонией (9,4% против 3,8% случаев в общей популяции), из них в состоянии крайней степени тяжести («near miss» — едва не умершие) находились 8,89% (20/225) пациенток [1, 5]. В целом, летальность от гриппа среди беременных Забайкалья составила 0,12% (3 случая), в общей популяции 0,05%, что позволило отнести эпидемию гриппа, А (H1N1) pdm09 к категории тяжелых [5]. Во всех случаях материнской смертности, по данным патологоанатомических исследований, помимо признаков острого респираторного дистресс-синдрома обнаружены тяжелейшие проявления геморрагического синдрома и диссеминированного внутрисосудисто-го свертывания крови [1].
На современном этапе развития молекулярной генетики и медицины недостаточно изучены генетические маркеры, определяющие тяжелое и осложненное течение гриппа и вероятность развития осложнений. А. А. Петровым и соавт. (2012) описан случай злокачественного течения гриппа A (H1N1) у женщины в послеродовом периоде, осложненного тяжелым тромбозом, и выявлено, что больная являлась гомозиготным носителем мутации MTHFR C-677T [4]. Учитывая выраженные изменения гемостаза у беременных с гриппом, мы предположили о возможной роли генов-
кандидатов системы регуляции свертывания крови в детерминации развития тяжелых форм гриппа.
Цель исследования: изучение распределения полиморфизма генов F2: 20 210 G& gt-A, F5: 1691 G& gt-A, F7: 10 976 G& gt-A, F13: 103 G& gt-T, FGB: 455 G& gt-A, 1ША2: 807 С& gt-Т, ГШВ3: 1565 Т& gt-С, PAI-1: 6755G>-4G, определяющих нарушения гемокоагуляции у женщин, перенесших грипп A (ШШ) во время беременности в зависимости от степени тяжести перенесенной инфекции.
Материалы и методы
Для реализации поставленной цели обследовано 205 женщин (основная группа), перенесших грипп, А (ШШ) pdm09 во время беременности, из них 85 женщин перенесли грипп тяжелой степени, 83 — средней степени тяжести, 37 — легкой степени. В группу сравнения были включены путем случайного отбора 75 женщин, проживающих в г Чите, которые в эпидемию 2009 года были беременными и не заболели гриппом, А (ШШ) pdm09 и ОРВИ. Женщины обеих групп были сопоставимы по паритету и возрасту.
Молекулярно-генетическое типирование для выявления полиморфизма генов F2: 20 210 G& gt-A, F5: 1691 G& gt-A, F7: 10 976 G& gt-A, F13: 103 G& gt-T, FGB: 455 G& gt-A, ITGA2: 807 С& gt-Т, ГШВ3: 1565 Т& gt-С, PAI-1: 675 5G& gt-4G проведено на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови («Проба-РАПИД генетика», ООО «ДНК-Технология», Москва). В качестве метода исследования использована полимеразная цепная реакция с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени (Амплификатор «ДТ-96», ООО «ДНК-Технология», Москва) с использованием комплекта реагентов «КардиоГенетика тромбофилии» (ООО «ДНК-Технология», Москва).
Статистический анализ выполнен в Центре БИОСТАТИСТИКА (руководитель В. П. Леонов). Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнбер-га и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в двух группах использовался критерий х2 с поправкой Йетса. В исследовании применялся анализ таблиц сопряженности, где оценивались значение статистики Пирсона х2, достигнутый уровень значимо-
сти (р) и показатель интенсивности связиКрамера. Значения уровня р& lt-0,05 рассматривались как статистически значимые [3].
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии (протокол № 4 от 17. 11. 2012 г).
Результаты и обсуждение
Изучение частот генотипов и аллелей искомых маркеров в обеих группах обнаружило соответствие равновесию Харди-Вайнберга (табл. 1).
Таблица 1
Частоты генотипов и аллелей протромботических мутаций в группах заболевших гриппом и здоровых беременных
Интакт-ные беременные женщины (n=75) Беременные жен- Величина
Полиморфизм генов тромбофилии щины, заболевшие гриппом (n=205) df х2 р V-крите- рия Крамера
F2: 20 210 G& gt- G/G G/A A/A 75 (100%) 0 0 202 (98,5%) 3 (1,5%) 0 1 1,11 0,57 0,06
G, А 1 0 0,992 0,008 1 1,1 0,29 0,04
F5: 1691 G& gt- G/G G/A A/A 73 (97,3%) 2 (2,7%) 0 198 (96,6%) 7 (3,4%) 0 1 0,1 0,946 0,02
G, А 0,987 0,013 0,983 0,017 1 1,1 0,76 0,01
F7: 10 976 G A G/G G/A A/A 70 (93,33%) 5 (6,67%) 0 168 (82%) 35 (17%) 2 (1%) 2 5,731 0,05 0,14
G, А 0,967 0,033 0,905 0,095 1 5,79 0,02 0,1
F13: 103 G& gt- G /G G / T T / T 27 (36%) 46 (61,3%) 2 (2,7%) 116 (56,5%) 80 (39%) 9 (4,4%) 2 11,04 0,004 0,19
G T 0,667 0,333 0,76 0,24 1 5,02 0,03 0,13
FGB: 455 G A G/G G/A A/A 43 (57,3%) 25 (33,3%) 7 (9,3%) 123 (60%) 68 (33,2%) 14 (6,8%) 2 0,525 0,769 0,08
G, А 0,74 0,26 0,766 0,234 1 0,4 0,53 0,03
ITGA2: 807 С& gt-Т C / C C / T T / T 29 (38,7%) 35 (46,7%) 11 (14,6) 76 (37%) 101 (49,2%) 28 (13,6%) 2 0,154 0,926 0,07
C T 0,62 0,38 0,618 0,382 1 0,00 0,97 0,002
ITGB3: 1565 Т& gt-С T / T T / C C / C 55 (73,3%) 15 (20%) 5 (6,7%) 151 (73,6%) 47 (23%) 7 (3,4%) 2 1,568 0,457 0,09
T C 0,833 0,167 0,851 0,149 1 0,15 0,698 0,02
PAI-1: 675 5G& gt-4G 5G / 5G 5G / 4G 4G / 4G 12 (16%) 32 (42,7%) 31 (41,3%) 49 (23,9%) 99 (48,3%) 57 (27,8%) 2 5,143 0,076 0,16
5G 4G 0,373 0,627 0,480 0,520 1 4,66 0,031 0,09
Примечание. df — число степеней свободы- р — достигнутый уровень значимости- х2 — значение хи-квадрат.
Анализ таблиц сопряженности показал отсутствие связи гена фибриногена FGB: 455 G& gt-A, гена интегри-на 1ША2: 807 С& gt-Т, гена интегрина 1ШВ3: 1565 Т& gt-С с развитием гриппозной инфекции.
При мутации Г2 вследствие увеличения концентрации протромбина усиливается образование тром-
бина, который в свою очередь по принципу обратной положительной связи активирует коагуляционный каскад, стимулируя образование активных факторов Vа, УШа, Х1а. Частота данной мутации в Европе составляет 1,7−3%, очень редко встречается среди населения Азии и Африки. У пациентов с венозными тромбоэм-болиями мутация F2 обнаруживается в 4−8% случаев. Следствием мутации FV Leiden являются нарушения функционирования системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь. В европейской популяции мутация F5 в общей популяции обнаруживается у 50% пациентов с тромбозами. У гетерозиготных носителей риск тромбозов возрастает по сравнению общей популяцией в 3−8 раз, а у гомозигот в 50−80 раз [6].
В исследованных группах мы не выявили гомозиготных мутаций в протромботических генах F2: 20 210 G& gt-A и F5: 1691 G& gt-A. Однако отмечено, что показатель частоты мутантных аллелей полиморфизма представленных выше детерминант у больных гриппом значительно больше, нежели у представителей контрольной группы (р& gt-0,05). Так, гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных 3 (1,5%), у интактных женщин оно отсутствовало. Носителей генотипа G/A фактора Лейден в группе инфицированных вирусом гриппа было 7 (3,4%), в контроле 2 (2,7%). При этом гетерозиготное носительство мутантных аллелей F2 не отмечено ни в одном случае при легкой форме гриппа, а зарегистрировано только у пациенток со средне-тяжелым и тяжелым течением гриппа (табл. 2). Гетерозиготный генотип F5: 1691 GA встречался в 2 раза чаще в группе пациенток с тяжелым гриппом, нежели в группах с легким и среднетяжелым течением респираторной инфекции (табл. 2). Известно, что оба гена наследуются по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект может реализоваться даже при наличии одной копии поврежденного гена [6].
Мутация гена проконвертина, заключающаяся в замене гуанина на аденин в позиции 10 976 приводит к снижению экспрессии гена F7 на 30% и соответственно пониженный уровень F7 является защитным фактором в развитии инфаркта миокарда и тромбозов, но с другой стороны повышается вероятность кровотечений. Частота встречаемости аллеля, А в европейской популяции составляет 10% [6]. Исследование полиморфизма F7 показало, что генотип G/А встречался значимо чаще среди заболевших беременных (17%), чем у представителей контрольной группы — в 6,67% случаев (р=0,05) (табл. 1, 2). Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал грипп, тем большая частота му-тантного аллеля была обнаружена в гетерозиготном состоянии (табл. 2). Частота встречаемости гетерозиготного генотипа F7: 0976 GA у пациенток с тяжелым течением гриппа была в 2,1 раза выше, чем при сред-нетяжелом течении инфекции (25,9% против 12,1%, p& lt-0,05), и в 3,2 раза больше, чем при легком течении заболевания (25,9% против 8,11%, p& lt-0,05) (табл. 2). Гомозиготный вариант А/А отмечен только среди лиц, перенесших среднетяжелую форму инфекции.
Таблица 2
Частота генотипов полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, РА1−1 в зависимости от тяжести течения гриппа
Полиморфизм генов тромбо-филии Тяжесть течения гриппа рх21- 2 рх21-з рХ22−3
легкое (1) (n=37) среднетя-желое (2) (n=83) тяжелое (3) (n=85)
F2: 20 210 G& gt-A G/G G/A A/A 37 (100%) 0 0 81 (97,6) 2 (2,4%) 0 84 (98,8%) 1 (1,2%) 0 0,857 0,857 0,667 0,667 0,983 0,983
G, А 1 0 0,988 0,012 0,994 0,06 0,858 0,668 0,702
F5: 1691 G& gt-A G/G G/A A/A 36 (97,3%) 1 (2,7%) 0 81 (97,6) 2 (2,4%) 0 81 (95,3%) 4 (4,7%) 0 0,591 0,591 0,987 0,987 0,699 0,699
G, А 0,986 0,135 0,98 0,12 0,976 0,024 0,593 0,977 0,691
F7: 10 976 G& gt-A G/G G/A A/A 34 (91,9%) 3 (8,11%) 0 71 (85,5%) 10 (12,1%) 2 (2,41%) 63 (74,1%) 22 (25,9%) 0 0,501 0,7 0,061 0,046* 0,246 0,037*
G, А 0,959 0,041 0,916 0,084 0,871 0,129 0,343 0,061 0,246
F13: 103 G& gt-T G / G G / T T / T 18 (48,65%) 18 (48,65%) 1 (2,7%) 50 (60,2%) 29 (35%) 4 (4,8%) 48 (56,5%) 33 (38,8%) 4 (4,7%) 0,325 0,223 0,967 0,549 0,41 0,987 0,735 0,718 0,74
G T 0,729 0,271 0,777 0,223 0,759 0,241 0,527 0,748 0,789
PAI- 1: 675 5G& gt-4G 5G / 5G 5G / 4G 4G / 4G 10 (27%) 20 (54,1%) 7 (18,9) 19 (22,9%) 47 (56,6%) 17 (20,5%) 20 (23,5%) 32 (37,7%) 33 (38,8%) 0,797 0,95 0,961 0,854 0,137 0,05* 0,932 0,021* 0,015*
5G 4G 0,541 0,459 0,513 0,487 0,423 0,577 0,799 0,12 0,129
Примечание. р%Ч-2, рх22−3, рх21−3 — достигнутый уровень значимости при сравнении х2 для 1 и 2, 2 и 3, 1 и 3 групп- * - различия статистически значимы (р& lt-0,05).
Фактор XIII активируется под действием тромбина и способствует образованию сшивок между молекулами фибрина и его стабилизации. Мутация в гене F13 изменяет способность белка «сшивать» фибриновые мономеры, вследствие чего сгустки становятся более тонкими и нестабильными. Напротив, гомозиготное носительство аллеля Т ассоциировано с образованием плотного фибринового сгустка. Частота этого полиморфизма в европейской популяции составляет 44%, у негроидной расы — 29%, тогда как в Азии лишь 2,5% [6, 11]. Изучение распределения аллелей и генотипов полиморфизма F13: 103 G& gt-T показало, что 56,5% заболевших имеет генотип G/G, в контрольной группе — 36% (р& lt-0,001). Частота мутантных гомозигот F13 среди инфицированных женщин составила 4,4%, в группе сравнения — 2,7% (р& gt-0,05). Напротив, «протекторный» генотип G/T встречался у 61,3% здоровых лиц (р& lt-0,00), в основной группе у 39% резидентов (табл. 1). Однако статистически значимых отличий в распределении частот аллелей и генотипов F13 в зависимости от степени тяжести не было выявлено (табл. 2).
Доказана роль PAI-1 в патогенезе артериальных и венозных тромбозов. PAI-1 обладает способностью накапливаться в фибриновых сгустках в концентрации, превышающей его уровень в плазме, что приво-
дит к стабилизациии сгустка и увеличению резистентности к фибринолизу. В настоящее время варианты полиморфизма гена PAI-1, а точнее специфические аллели 4G связывают с более высоким уровнем и активностью последнего, чем у гетерозигот или гомозигот по 5G-аллелю с нормальной и низкой активностью соответственно. Частота указанного полиморфизма в общей популяции достигает 20%. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25%. [6, 12]. По данным нашего исследования носительство полиморфизма PAI-1: 675 5G& gt-4G значимо не отличалось в группах исследования и соответствовало распределению последнего в мировых популяциях (табл. 1). Отметим, что при оценке частоты распространенности генотипов PAI-1: 675 5G& gt-4G в зависимости от степени тяжести клинического течения гриппа, установлено, что встречаемость мутантного генотипа в гомозиготном состоянии 4G/4G в группе с тяжелым гриппом была наибольшей (38,8%) по сравнению со среднетяжелым (20,5%, р& lt-0,05) и легким течением (18,9%, р& lt-0,05). Гетерозиготный вариант PAI-1 наоборот значимо чаще отмечен в группе с неосложненными формами гриппа (р& lt-0,05) (табл. 2).
Следует отметить, что обнаруженные закономерности имеют не столь большие интенсивности, что выражается в небольших значениях V-критерия Крамера (табл. 1).
Не вызывает сомнений, что развитие гриппа, как и многих других острых респираторных инфекций, создает характерную патогенетическую ситуацию, когда на основные системы пациента добавляется нагрузка, выявляющая генетические дефекты, компенсированные в условиях обычной жизнедеятельности.
Е. С. Кострюковой и др. (2011) был проведен совокупный анализ полиморфизмов в генах человека, относящихся к системам регуляции свертывания крови, сурфактантного звена и сосудистого тонуса, продукты которых играют ведущую роль в патогенезе дистресс-синдрома и могут предопределять тяжелое протекание ОРВИ на небольшой выборке из 25 пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа. У всех 25 пациентов присутствовали полиморфизмы, кодирующие сурфактантный протеин С и матриксную метал-лопротеиназу-1, ассоциированные с развитием брон-холегочной патологии. У 14 из 25 были обнаружены полиморфизмы с предрасположенностью к нарушениям регуляции сосудистого тонуса. У 13 из 25 были обнаружены полиморфизмы генов F2 и фибриноген [2].
Полученные нами данные подтверждают ассоциацию определенных генетических полиморфизмов со степенью тяжести клинического течения гриппа, А (H1N1) pdm2009: протромботические мутации в генах F7, PAI-1 имели место у большинства пациенток с осложненным или среднетяжелым течением респираторного инфекционного заболевания.
Интересные результаты получены по VII коагуля-ционному фактору, мутантный полиморфизм которого по данным литературы предрасполагает к геморрагическим состояниям [6]. У заболевших гриппом отмечена тенденция в сторону увеличения гетеро-и гомозиготности в отношении мутантного аллеля F7. Возможно, наличие генотипа G/A и A/A гена F7
в большей степени у женщин с тяжелым и среднетя-желым гриппом объясняет развитие у них геморрагического синдрома.
В нашем исследовании не была обнаружена взаимосвязь в группах больных и здоровых женщин по гену РА1−1: 675 5G& gt-4G, одному из возможных генов-кандидатов, определяющих наследственную предрасположенность к сосудистым осложнениям и различным тромбоэмболиям [12]. Однако при градации по степеням тяжести перенесенной инфекции обнаружена ассоциация с мутантным генотипом 4G/4G, наиболее ярко проявившаяся в группе с тяжелым гриппом, что также вносит определенную лепту в объяснение причин тромбозов у пациенток с АН1Ш-ассоциированной пневмонией.
Следует отметить, что в ходе данного исследования мы не учитывали другие, ранее описанные нами конфаундинг-факторы, способные влиять на степень тяжести возникшей гриппозной инфекции [1]. Однако обнаруженные закономерности дают основание полагать, что генотипы, ассоциированные с нарушениями
регуляции тромбообразования, определенным образом детерминируют развитие тяжелых форм течения заболевания.
Выводы
Гетерозиготное носительство мутантного аллеля F2 обнаружено только среди заболевших гриппом беременных (1,5%), при этом генотип F2: 20 210 GA зарегистрирован только у пациенток со среднетяжелым и тяжелым течением гриппа.
У заболевших гриппом беременных значимо большая встречаемость генотипа F7: 0976GA. Выявлена зависимость: чем тяжелее протекал инфекционный процесс, тем большей была частота мутантного аллеля F7−0976A.
Мутантный генотип РА1−1 4G/4G ассоциирован с тяжелым течением гриппа.
Генотипы F2: 20 210 GA, F7: 0976GA, РА1−1: 675 4G4G могут быть молекулярными предикторами тяжелого течения гриппа, А (Н1Ш) pdm09 у беременных.
Литература
1. Белокриницкая Т. Е., Тарбаева Д. А., Чарториж-ская Н. Н., Трубицына А. Ю. Материнская смертность и акушерские случаи с высоким риском летального исхода при гриппе A (НШ1) 2009 // Доктор. Ру. Гинекология эндокринология. — 2013. — № 1. — С. 64−68.
2. Кострюкова Е. С., Захаржевская Н. Б., Костин П. А. и др. Генетический анализ вируса гриппа АНШ1 «пандемический» в условиях эпидемии // Пульмонология. — 2011. — № 5. — С. 5−11.
3. Ланг Т. А., Сесик А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. — М.: Практическая медицина, 2011. — 480 с.
4. Петров А. А., Емельянова А. Н., Чарториж-ская Н. Н., Витковский Ю. А. Случай тяжелого течения заболевания, вызванного штаммом вируса гриппа A/H1N1, у молодой женщины в послеродовом периоде // Инфекционные болезни. — 2012. — Т. 10, № 2. -С. 90−93.
5. Родина Н. Н., Скрипченко Е. М., Дорожко-ва А. А. Клинико-эпидемиологическая характеристика гриппа A (НШ1) / 2009: материалы Всерос. науч. -практ. конф. с международным участием «Итоги эпидемии гриппа АНШ1». — Чита: РИЦ ЧГМА, 2010. -С. 165−167.
6. Макацария А. Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. — М.: «Медицинское информационное агенство», 2011. — 1056 с.
7. Al Hajjar S., Mcintosh K. The first influenza pandemic of the 21st century // Ann. Saudi. Med. — 2010. -Vol. 30, № 1. — P. 1−10.
8. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. — URL. — Regime of access: http: //www. cdc. gov/ h1n1/clinical_pregnant_guidance. htm. (June 30, 2009).
9. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort study // Br. Med. J. — 2010. — Vol. 340. — P. 1279.
10. Elliott Е. Pregnancy and Pandemic Flu // Clinical Infections Diseases. — 2010. — Vol. 50, № 5. — P. 691−692.
11. Shafey M., Anderson J. L., Scarvelis D., Doucette S. P., et al. Factor XIII ValLeu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. — 2007. — Vol. 97. — P. 635−641.
12. Wiklund P. G., Nilsson L., Ardnor S. N., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts // Stroke. -2005. — Vol. 36, № 8. — P. 1661−1665.
Literature
1. Belokrinitskaya T. E., Tarbaeva D.A., Chartorizhs-kaya N. N, Trubitsyina A. Yu. Maternal mortality and obstetric cases with high risk of a lethal outcome at flu of A (H1N1) 2009 // the Doctor. Ru. Gynecology endocrinology. — 2013. — № 1. — P. 64−68.
2. Kostryukova E. S., Zaharzhevskaya N. B., Kostin P. A., et al. The genetic analysis of a virus of flu AH1N1 «pandemic» in the conditions of epidemic // Pulmonol-ogy. — 2011. — № 5. — P. 5−11.
3. Lang T.A., Sesik A. How to describe statistics in medicine. The annotated management for authors, editors
and reviewers. — M.: Applied medicine, 2011. — 480 p.
4. Petrov A.A., Emelianova A. N, Chartorizhska-ya N. N, Vitkovsky Yu.A. Severe influenza A/H1N1 at young woman in postparvum period: a case report. — Inf. Diseases. — 2012. — Vol. 10. — № 2. — P. 90−93 (in Russian).
5. Rodina N. N., Skripchenko E. M., Dorozhko-va A.A. Kliniko-epidemiologichesky characteristic of flu of A (H1N1)/2009: materials of vseros. scient. -pract. conference with the international participation «Results of the AH1N1 flu epidemic» / ChGMA- Chita: RITs ChGMA, 2010. — P. 165−167.
6. Makatsariya A. D. Trombogemorragichesky complications in obstetric and gynecologic practice. — M.: «Medical information agency», 2011. — 1056 p.
7. Hajjar S., Mcintosh K. The first influenza pandemic of the 21st century // Am. Saudi. Med. — 2010. — Vol. 30, № 1. — P. 1−10.
8. CDC. Pregnant Women and Novel Influenza A (H1N1) Virus: Considerations for Clinicians [Electron resource]. — URL. — Regime of access: http: //www. cdc. gov/ h1n1/clinical_pregnant_guidance. htm. (June 30, 2009).
9. Critical illness due to 2009 A/H1N1 influenza in pregnant and postpartum women: population based cohort
study // Br. Med. J. — 2010. — Vol. 340. — P. 1279.
10. Elliott E. Pregnancy and Pandemic Flu // Clinical Infections Diseases. — 2010. — Vol. 50, № 5. — P. 691−692.
11. Shafey M., Anderson J. L., Scarvelis D., Doucette S. P., et al. Factor XIII ValLeu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis // Thromb. Haemost. — 2007. — Vol. 97. — P. 635−641.
12. Wiklund P. G., Nilsson L., Ardnor S. N., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts // Stroke. -2005. — Vol. 36, № 8. — P. 1661−1665.
Координаты для связи с авторами: Тарбаева Долгорма Александровна — канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФПК и ППС, e-mail: dolgorma35@mail. ru- Белокриниц-кая Татьяна Евгеньевна — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ЧГМА, тел. +7−914−469−32−25, e-mail: tanbell24@mail. ru- Страмбовская Наталья Николаевна — канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики, доцент, заведующий лабораторией молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ЧГМА, e-mail: strambovska-ya@yandex. ru- Дагбаева Соелма Дамдиновна — младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики НИИ молекулярной медицины ЧГМА, e-mail: strambovskaya@yandex. ru.
???

Показать Свернуть
Заполнить форму текущей работой